در سال ۱۸۳ ق با شهادت امام موسی کاظم علیه السلام ، امامت امام رضا علیه السلام شروع شد. آن حضرت ۳۵ سال بیشتر سن نداشت که زمام امور امامت را به دست گرفت و هدایت و راهنمایی فکری و اعتقادی جامعه اسلامی را عهده دار شدند. امام موسی کاظم علیه السلام در فرصت های مختلف به معرفی امام رضا علیه السلام به عنوان امام و وصی بعد از خود می پرداخت و از یاران و شاگردان خود بر این امر مهم گواهی می گرفت. مدت امامت آن حضرت بیست سال طول کشید که هفده سال آن در مدینه و سه سال آخر آن در خراسان سپری شد.
امام رضا ۲۰ سال امامت را بر عهده داشت که با خلافت هارون الرشید (۱۰ سال)، محمد امین (حدود ۵ سال) و مأمون (۵ سال) همزمان شد.
دوران حیات و امامت حضرت امام رضا (ع)، دوران اوج‌گیرى گرایش مردم به اهل بیت عصمت و طهارت (ع) و گسترش پایگاه‌هاى مردمى خاندان اهل بیت عصمت و طهارت (ع) است.
از محمد بن جَهْم‌ نقل شده که امام رضا (علیه السلام) به انگور علاقه‌مند بود. زمانی که مأمون قصد قتل او را کرد، مقدارى انگور براى آن حضرت تهیه کردند و چند روز با سوزن‌هاى زهر آلود که به کاری‌ترین زهرها آلوده شده بودند حبه‌های آن را آلوده به سمّ کردند. آنگاه آن‌ها را حضور امام رضا (علیه السلام) آوردند. حضرت رضا (علیه السلام) پس از تناول انگور زهر آلود رنجور شده و بدین وسیله به شهادت رسید.
اباصلت هروی می‌گوید: وقتی مأمون از محضر امام (علیه السلام) خارج شد من داخل شدم. همین که حضرت مرا دید به من فرمود: «یَا أَبَا الصَّلْتِ قَدْ فَعَلُوهَا»، اباصلت! بالاخره کارخودشان را کردند. اباصلت در ادامه می‌گوید: «بعد از این جمله شنیدم که حضرت شروع به حمد و ستایش الهی کرد».
* دفن شبانه و مظلومانه امام رضا علیه السلام
مردم و دوستداران آن امام وقتی که خبر شهادت حضرت را شنیدند ازدحام کردند و گفتند که مأمون با نیرنگ امام علیه السلام را کشته است. مأمون شخصی را نزد مردم فرستاد و گفت تشییع جنازه به فرصتی دیگر موکول شده است. مأمون از ترس این که آشوبی برپا شود مردم را با این ترفند متفرق کرد و دستور داد جنازه آن حضرت را شبانه غسل دادند و به خاک سپردند.
مردم ایران اسلامی در شب و روز  سالروز شهادت حضرت امام رضا (ع) با حضور در حسینیه‌ ها، مساجد، حرم مطهر ایشان در مشهد (شمال شرق ایران) و حرم مطهر حضرت معصومه (س) در شهر مقدس قم (جنوب تهران)، عزاداری می‌کنند